由香港浸會(huì)大學(xué)（浸大）和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院（上海市第六人民醫(yī)院）領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，一種由浸大開發(fā)的適配子，可用於治療罕見骨骼疾病「X連鎖低血磷性佝僂病」。該種原本開發(fā)用於治療「玻璃骨」的適配子，已獲美國食品藥物管理局（FDA）的孤兒藥認(rèn)定以及兒科罕見病認(rèn)定。
X連鎖低血磷性佝僂?。ā竂」是指X染色體，乃決定性別的染色體之一）是一種以低血磷癥（即血液中磷酸鹽過低）為主要特徵的罕見骨骼疾病，成因是PHEX基因出現(xiàn)突變，遺傳模式為伴X染色體顯性遺傳?；颊叩墓趋澜M織無法正常礦化，影響骨骼的硬度。兒童患者肋骨間的軟骨會(huì)增生連起，尤如串珠，並會(huì)造成四肢畸形和生長遲緩等。成人患者的癥狀為骨骼軟化、骨痛、體型改變、身材變矮、多發(fā)假性骨折等，導(dǎo)致活動(dòng)能力降低甚至殘障。
浸大中醫(yī)藥學(xué)院副院長（研究）兼羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所所長張戈（左二）與他的研究團(tuán)隊(duì)。浸大供圖
浸大中醫(yī)藥學(xué)院副院長（研究）兼羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所所長張戈、上海市第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏鬆和骨病?？浦魅握抡窳郑?lián)同安沛治療有限公司研發(fā)用於治療X連鎖低血磷性佝僂病的長效型硬骨抑素loop3核酸適配子，於今年較早前獲得美國食品藥物管理局孤兒藥認(rèn)定和兒科罕見病認(rèn)定，用於治療X連鎖低血磷性佝僂病。
研究人員對(duì)上海市第六人民醫(yī)院51名X連鎖低血磷性佝僂病患者進(jìn)行血清檢測(cè)，結(jié)果顯示患者的血清硬骨抑素水平較同年齡、同性別的健康人群高約4.5倍。
硬骨抑素是一種抑制骨骼形成的蛋白，同時(shí)有保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。遺傳學(xué)證據(jù)顯示，抑制硬骨抑素可顯著提高小鼠的血磷水平，並增加骨量。然而，現(xiàn)有的硬骨抑素單抗藥物，會(huì)增加心臟病發(fā)、中風(fēng)和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，硬骨抑素通過在其蛋白上的不同結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮抑制骨骼形成，以及保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。當(dāng)硬骨抑素失去「loop3結(jié)構(gòu)域」，骨量和骨強(qiáng)度增加，但其心血管保護(hù)作用不受影響。硬骨抑素的「loop3結(jié)構(gòu)域」因而可作為對(duì)心血管安全、促進(jìn)骨骼形成的治療分子標(biāo)靶。
研究人員進(jìn)而篩選出可抑制硬骨抑素loop3的核酸適配子Apc001。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Apc001具促進(jìn)骨骼形成的作用，不會(huì)增加心血管的風(fēng)險(xiǎn)，可顯著提升X連鎖低血磷性佝僂病小鼠的血磷水平，有望為X連鎖低血磷性佝僂病患者，提供精準(zhǔn)治療的候選藥物。
按照美國食品藥物管理局的規(guī)定，研發(fā)中的藥物獲得孤兒藥認(rèn)定後，其後續(xù)的研發(fā)可減少臨床試驗(yàn)樣本量，並獲豁免新藥上市評(píng)審費(fèi)，以及享有上市後7年獨(dú)家市場(chǎng)佔(zhàn)有權(quán)等。兒科罕見病認(rèn)定則可使藥物獲優(yōu)先審核。Apc001獲得該局的孤兒藥以及兒科罕見病認(rèn)定，能加快其後續(xù)藥物臨床轉(zhuǎn)化，有望更早惠及X連鎖低血磷性佝僂病患者。
頂圖：浸大中醫(yī)藥學(xué)院副院長（研究）兼羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所所長張戈。浸大供圖
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